Africa-Press – Niger. Au mois de juillet dernier a été rendue publique, dans la revue New England Journal of Medicine, la naissance de huit enfants un peu particuliers. Nés dans le centre de fertilité de Newcastle (Royaume-Uni), ces quatre garçons et quatre filles âgés de quelques mois à 2 ans ne sont pas seulement porteurs des patrimoines génétiques de leur père et de leur mère comme tout un chacun. Ils détiennent également dans leurs cellules celui d’un troisième donneur. Trois ADN différents, donc, pour ces enfants qui ont bénéficié d’une toute nouvelle technique interdite pratiquement partout dans le monde: le don de mitochondries.
Seuls le Royaume-Uni depuis 2015 et l’Australie depuis 2022 l’ont autorisée. Les mères de ces enfants étant porteuses d’une pathologie génétique, cette technique a eu pour but d’éviter que leurs progénitures n’héritent du syndrome et ne développent une maladie mitochondriale. Graves, souvent mortelles, les pathologies mitochondriales sont un ensemble de maladies génétiques. En France, on estime qu’il y a 200 nouveaux cas par an et que l’incidence frappe un nouveau-né sur 5000.
Dans quasiment toutes les cellules de notre corps résident des mitochondries. Ce sont de petits organites présents dans le cytoplasme, à proximité du noyau. Sans eux, une cellule ne saurait survivre puisque l’énergie dont elle a besoin pour assurer son fonctionnement – pulser si c’est une cellule cardiaque, s’étirer si c’est une cellule musculaire, transmettre un influx nerveux dans le cas du neurone, etc. – lui est fournie par des mitochondries. Ces minicentrales énergétiques fabriquent du carburant cellulaire, l’ATP (pour adénosine triphosphate), à partir de l’oxygène que nous respirons et des aliments que nous consommons.
Leur nombre et leur taille varient énormément selon l’organe. On en dénombre environ 2000 dans une cellule du foie ou une cellule musculaire, tandis qu’une cellule cardiaque en compte deux fois plus. Seuls les globules rouges en sont dénués. En réalité, et c’est logique, le nombre de mitochondries dans une cellule est proportionnel à la consommation énergétique de la cellule. Plus celle-ci est gourmande en énergie, plus elle aura besoin d’une forte concentration de ces minicentrales. Ce qui explique que les cellules musculaires, hépatiques, cardiaques et neuronales soient les plus richement dotées.
Particularité supplémentaire: une mitochondrie possède son propre génome, l’ADN mitochondrial (ADNmt), qui diffère de celui présent dans le noyau des cellules. En outre, seul l’ADNmt maternel est transmis et se retrouve dans l’ovocyte fécondé. C’est ce qui lui vaut d’être particulièrement utile en génétique des populations, car il permet de remonter des lignées féminines et d’établir notamment des généalogies. Un ovocyte humain en pleine maturité peut compter plus de 100.000 mitochondries, signalant par là son extraordinaire besoin énergétique.
Et, justement, si une fraction de ces mitochondries est défectueuse, c’est toute la chaîne de production énergétique qui se trouve affectée, avec des conséquences plus ou moins importantes sur les organes du futur nourrisson en fonction de la quantité de mitochondries déficientes.
L’unique recours en dehors du don d’ovocytes
« Lorsqu’une femme a en elle les deux populations de mitochondries, à la fois pathologique et ‘normale’, on parle d’hétéroplasmie, explique la professeure Julie Steffann, spécialiste des maladies mitochondriales à l’hôpital Necker-Enfants malades, à Paris. Elle pourra transmettre des ovocytes qui n’ont pas de défaut et d’autres qui sont quasiment tous porteurs d’une mutation pathologique. Dans son cas, on utilisera la technique du diagnostic préimplantatoire (DPI), qui consiste en l’analyse génétique d’embryons issus d’une fécondation in vitro au troisième jour de leur développement. L’objectif étant de sélectionner parmi les embryons de la patiente ceux n’ayant quasiment pas de mitochondries défectueuses pour les réimplanter et conduire sainement la grossesse. »
Malheureusement, certaines patientes n’ont quasiment que de l’ADNmt muté, qui conduira à coup sûr à des enfants développant à un moment ou à un autre de leur existence une maladie mitochondriale. C’est pour ces femmes que le don de mitochondries a été développé et c’est l’unique recours, en dehors du don d’ovocyte, pour avoir un enfant en bonne santé.
Après fécondation avec le sperme du partenaire, les noyaux des ovules des patientes sont transférés dans d’autres ovules fécondés d’une donneuse dont on a retiré les noyaux mais laissé les mitochondries. Ce qui aboutit à des embryons contenant l’ADN nucléaire des deux parents plus l’ADN mitochondrial de la donneuse.
Pour l’étude menée à Newcastle, sur les 22 femmes participantes, huit ont donné naissance à des bébés. Les nouveau-nés sont tous en bonne santé. Il demeure encore dans leurs cellules quelques traces de mitochondries défectueuses, car – ce sont les aléas d’une technique de précision délicate et exigeante – il n’est pas rare, lorsqu’un noyau est prélevé chez une patiente, que quelques mitochondries situées à proximité soient également aspirées et transférées. Toutefois, pour six d’entre eux, la présence d’ADNmt pathogène est aujourd’hui quasiment indétectable. Seuls deux ont des taux de l’ordre de 15 %.
Néanmoins, en dépit de ce succès, tous les enfants seront soumis à un suivi rigoureux jusqu’à l’âge de 5 ans. En effet, des travaux précédents effectués sur des lignées de cellules souches embryonnaires ont montré qu’il pouvait se produire un phénomène de réversion, au cours duquel les ADNmt pathogènes prenaient peu à peu le dessus sur les ADNmt sains et devenaient majoritaires au sein des cellules. « On en ignore la raison, reconnaît Julie Steffann. Certains spécialistes pensent qu’il pourrait y avoir des avantages sélectifs de l’ADNmt muté qui expliqueraient qu’il devienne au fil du temps prépondérant et prenne l’ascendant sur l’ADNmt sain. »
Des associations peut-être incompatibles à long terme
Et quid des effets sur le long terme d’une telle manipulation génétique? Il est bien trop tôt pour répondre à cette question. Des travaux menés sur des souris ont montré que certaines ne supportaient pas très bien l’apport de mitochondries étrangères. Car, pour produire de l’énergie dans la cellule, il est nécessaire que se mette en place une coopération entre les protéines du noyau et celles venant des mitochondries pour édifier les super-complexes de la chaîne respiratoire cellulaire. Peut-être certaines associations sont-elles incompatibles sur le long terme.
Pour l’instant, de tels travaux ne sont pas réalisables en France. Contrairement au Royaume-Uni, notre pays a signé en 1997 la convention internationale européenne d’Oviedo, qui établit les principes fondamentaux de protection des droits de l’être humain à l’égard des applications de la biologie et de la biomédecine, et pour lequel toute modification des cellules germinales est proscrite. « Pour que cette technique de médecine reproductive soit permise, il faudrait avant tout modifier la convention avant d’essayer de l’autoriser chez nous, estime Julie Steffann. Il faudrait un lobby important et massif de patients mais leur nombre est limité car ce sont, heureusement, des maladies rares qui concernent peu de gens. »
Une kyrielle de syndromes
Toutes les maladies mitochondriales ont une même cause: un dysfonctionnement de la production d’énergie à l’intérieur des cellules. Résultat: les organes fonctionnent au ralenti et de moins en moins bien avec le temps. Les symptômes sont extrêmement variés et touchent généralement plusieurs organes ou tissus. Logiquement, ce sont les plus gourmands en énergie qui se trouvent les plus affectés, à savoir les muscles, le cerveau, le cœur et le foie. Plus le taux de mitochondries défectueuses est important au sein des cellules, plus les symptômes seront graves et se déclareront tôt. Parmi les organes les plus fréquemment touchés se trouvent l’ouïe et l’œil. Par exemple, l’une des maladies les plus courantes est la neuropathie optique héréditaire de Leber. Mais un même patient peut au cours de son existence enchaîner plusieurs syndromes.
« Les maladies mitochondriales sont des maladies évolutives, décrit la généticienne Julie Steffann, de l’hôpital Necker-Enfants malades, à Paris. Vous allez bien, puis une poussée se déclenche et vous fait perdre des acquis. D’abord la marche, par exemple, puis la vue, puis l’ouïe. Souvent, il arrive que vous récupériez en partie un des sens parce qu’il y a un phénomène de compensation des cellules. Malheureusement, un autre incident va survenir, vous faisant perdre autre chose, etc. » Aucun traitement n’existe et le pronostic vital se trouve presque toujours engagé, particulièrement dans les formes précoces. « Un de mes patients a 12 ans, poursuit la spécialiste. Il a déjà fait un premier AVC. Très brillant à l’école, il a commencé à développer une myopathie et ne peut plus faire de sport. Et de toute façon, nous sommes contraints de l’empêcher d’en faire parce que toute surconsommation énergétique peut favoriser la survenue d’un nouvel AVC. »
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