Africa-Press – Tchad. Gerald Maguire bégaie depuis son enfance, mais vous ne le devinerez peut-être pas en lui parlant. Depuis 25 ans, Maguire – psychiatre à l’université de Californie, Riverside – traite son trouble avec des médicaments antipsychotiques non officiellement approuvés pour cette affection. Ce n’est qu’avec une attention particulière que vous pourrez discerner ses rares faux pas sur des mots multisyllabiques comme « statistiquement » et « pharmaceutique ».
Maguire a beaucoup de compagnie – plus de 70 millions de personnes dans le monde, dont environ trois millions d’Américains, bégaient. C’est-à-dire qu’ils ont des difficultés à démarrer et à chronométrer leur discours, ce qui entraîne des arrêts et des répétitions. Ce chiffre comprend environ 5 % des enfants, dont beaucoup dépassent cette condition, et 1 % des adultes. Parmi eux figurent le président Joe Biden, l’acteur James Earl Jones et l’actrice Emily Blunt. Bien que ces personnes et beaucoup d’autres, dont Maguire, aient réussi leur carrière, le bégaiement peut contribuer à l’anxiété sociale et susciter le ridicule ou la discrimination de la part des autres.
Maguire traite les personnes qui bégaient et recherche des traitements potentiels depuis des décennies. Il reçoit quotidiennement des courriels de personnes qui veulent essayer des médicaments, participer à ses essais, ou même faire don de leur cerveau à son université lorsqu’elles meurent. Il se lance actuellement dans l’essai clinique d’un nouveau médicament, l’ecopipam, qui a permis de rationaliser la parole et d’améliorer la qualité de vie dans le cadre d’une petite étude pilote en 2019.
D’autres, en revanche, se penchent sur les causes profondes du bégaiement, ce qui pourrait également indiquer de nouveaux traitements. Dans le passé, de nombreux thérapeutes attribuaient à tort le bégaiement à un certain nombre de causes, telles que des défauts de la langue et du larynx, l’anxiété, un traumatisme ou même une mauvaise éducation – et certains le font encore. Pourtant, selon J. Scott Yaruss, orthophoniste à l’Université d’État du Michigan à East Lansing, d’autres soupçonnent depuis longtemps que des problèmes neurologiques pourraient être à l’origine du bégaiement. Les premières données qui confirment cette hypothèse remontent à 1991, dit-il, lorsque des chercheurs ont signalé une altération du flux sanguin dans le cerveau des personnes qui bégayaient. Au cours des deux dernières décennies, la poursuite des recherches a permis de mettre en évidence que le bégaiement se trouve entièrement dans le cerveau.
« Nous sommes en pleine explosion de connaissances sur le bégaiement », déclare Yaruss.
Mais il y a encore beaucoup de choses à découvrir. Les neuroscientifiques ont observé de subtiles différences dans le cerveau des personnes qui bégaient, mais ils ne peuvent pas être certains que ces différences sont la cause ou le résultat de la maladie. Les généticiens identifient des variations dans certains gènes qui prédisposent une personne à bégayer, mais les gènes eux-mêmes sont déroutants : ce n’est que récemment que leurs liens avec l’anatomie du cerveau sont apparus.
Maguire, quant à lui, poursuit des traitements basés sur la dopamine, un messager chimique dans le cerveau qui aide à réguler les émotions et les mouvements (des mouvements musculaires précis sont bien sûr nécessaires pour un discours intelligible). Les scientifiques commencent tout juste à relier ces fils disparates entre eux, alors même qu’ils vont de l’avant en testant les premiers traitements basés sur leurs découvertes.
Des circuits ralentis
En regardant un scanner cérébral standard d’une personne qui bégaie, un radiologue ne remarquera rien d’anormal. Ce n’est que lorsque les experts regardent de près, avec une technologie spécialisée qui montre la structure et l’activité profonde du cerveau pendant la parole, que de subtiles différences entre les groupes qui bégaient et ceux qui ne bégaient pas deviennent apparentes.
Le problème ne se limite pas à une partie du cerveau. Il s’agit plutôt de connexions entre différentes parties, selon l’orthophoniste et neuroscientifique Soo-Eun Chang de l’université du Michigan à Ann Arbor. Par exemple, dans l’hémisphère gauche du cerveau, les personnes qui bégaient semblent souvent avoir des connexions légèrement plus faibles entre les zones responsables de l’audition et des mouvements qui génèrent la parole. Chang a également observé des différences structurelles dans le corps calleux, le grand faisceau de fibres nerveuses qui relie les hémisphères gauche et droit du cerveau.
Ces résultats laissent entendre que le bégaiement pourrait résulter de légers retards de communication entre les parties du cerveau. La parole, selon M. Chang, serait particulièrement sensible à de tels retards car elle doit être coordonnée à la vitesse de l’éclair.
M. Chang a essayé de comprendre pourquoi environ 80 % des enfants qui bégaient grandissent en ayant des schémas de parole normaux, tandis que les 20 % restants continuent de bégayer à l’âge adulte. Le bégaiement commence généralement lorsque les enfants commencent à enchaîner des mots pour former des phrases simples, vers l’âge de deux ans. M. Chang étudie les enfants jusqu’à quatre ans, en commençant le plus tôt possible, à la recherche de schémas changeants dans les scanners cérébraux.
Il n’est pas facile de convaincre des enfants aussi jeunes de rester immobiles dans une gigantesque machine à imagerie cérébrale. L’équipe a embelli le scanner avec des décorations qui cachent toutes les parties effrayantes. « Cela ressemble à une aventure dans l’océan », dit Chang.
Chez les enfants qui perdent leur bégaiement, l’équipe de M. Chang a observé que les liens entre les zones impliquées dans l’audition et celles impliquées dans les mouvements de la parole se renforcent avec le temps. Mais cela ne se produit pas chez les enfants qui continuent à bégayer.
Dans une autre étude, le groupe de Chang a examiné comment les différentes parties du cerveau fonctionnent simultanément, ou non, en utilisant le flux sanguin comme indicateur de l’activité. Ils ont trouvé un lien entre le bégaiement et un circuit cérébral appelé réseau de mode par défaut, qui joue un rôle dans la rumination sur ses activités passées ou futures, ainsi que dans la rêverie. Chez les enfants qui bégaient, le réseau en mode par défaut semble s’insérer – comme une troisième personne qui s’immisce dans un rendez-vous romantique – dans la conversation entre les réseaux responsables de la concentration de l’attention et de la création de mouvements. Cela pourrait également ralentir la production de la parole, dit-elle.
Ces changements dans le développement ou la structure du cerveau peuvent être ancrés dans les gènes d’une personne, mais la compréhension de cette partie du problème a également pris du temps à mûrir.
Tout le monde dans la famille
Début 2001, le généticien Dennis Drayna a reçu un courriel surprenant dans lequel il est écrit : « Je viens du Cameroun, en Afrique de l’Ouest. Mon père était un chef. Il avait trois épouses et j’ai 21 frères et sœurs. Nous bégayons presque tous », se souvient Drayna. « Pensez-vous qu’il pourrait y avoir quelque chose de génétique dans ma famille ? »
Drayna, qui travaillait à l’Institut national sur la surdité et autres troubles de la communication, s’intéressait déjà depuis longtemps à l’héritage du bégaiement. Son oncle et son frère aîné bégayaient et ses fils jumeaux le faisaient lorsqu’ils étaient enfants. Mais il était réticent à faire un voyage transatlantique sur la base d’un courriel et se méfiait du fait que ses compétences cliniques n’étaient pas à la hauteur de l’analyse des symptômes de la famille. Il a mentionné ce courriel à Francis Collins, l’actuel directeur du National Institutes of Health (qui était à l’époque directeur de l’Institut national de recherche sur le génome humain), qui l’a encouragé à le consulter, ce qui lui a permis de réserver un billet pour l’Afrique. Il s’est également rendu au Pakistan, où les mariages entre cousins peuvent révéler des variantes de gènes liées à des maladies génétiques chez les enfants qui en résultent.
Même dans ces familles, la découverte des gènes a été lente. Le bégaiement n’est pas hérité de schémas simples comme le sont les groupes sanguins ou les taches de rousseur. Mais finalement, l’équipe de Drayna a identifié des mutations dans quatre gènes – GNPTAB, GNPTG et NAGPA dans les études pakistanaises, et AP4E1 dans le clan camerounais – qui, selon lui, pourraient être à l’origine d’un cas de bégaiement sur cinq.
Bizarrement, aucun des gènes que Drayna a identifiés n’a de lien évident avec la parole. Au contraire, ils sont tous impliqués dans l’envoi de matériel cellulaire au compartiment de recyclage des déchets appelé lysosome. Il a fallu plus de travail avant que l’équipe de Drayna ne relie les gènes à l’activité cérébrale.
Ils ont commencé par concevoir des souris pour que leur version du GNPTAB présente la même mutation que celle observée chez les humains, afin de voir si elle affecte leurs vocalisations. Les souris peuvent être très bavardes, mais une grande partie de leur conversation se déroule dans une gamme d’ultrasons que les gens ne peuvent pas entendre. En enregistrant les appels ultrasoniques des chiots, l’équipe a observé des schémas similaires au bégaiement humain. « Ils ont tous ces trous et ces pauses dans leur train de vocalisations », explique Drayna, qui a co-écrit un aperçu de cette recherche en génétique.
L’équipe s’est tout de même efforcée de repérer tout défaut manifeste dans le cerveau des animaux – jusqu’à ce qu’un chercheur déterminé découvre qu’il y avait moins de cellules appelées astrocytes dans le corps calleux. Les astrocytes accomplissent des tâches importantes qui sont essentielles à l’activité nerveuse : ils fournissent aux nerfs du carburant, par exemple, et collectent les déchets. Peut-être, dit Drayna, que la population limitée d’astrocytes ralentit un peu la communication entre les hémisphères cérébraux, et cela ne se remarque que dans la parole.
Les chercheurs ont créé des souris avec une mutation dans un gène qui, chez l’homme, est lié au bégaiement. Les souris mutantes vocalisaient de manière hésitante, avec des pauses plus longues entre les syllabes, comme on le voit dans le bégaiement humain.
Les recherches de Drayna ont reçu des critiques mitigées. « C’est vraiment un travail de pionnier dans ce domaine », déclare Angela Morgan, orthophoniste à l’Université de Melbourne et à l’Institut de recherche Murdoch sur les enfants en Australie. D’autre part, M. Maguire doute depuis longtemps que les mutations de gènes aussi importants, utilisés dans presque toutes les cellules, puissent causer des défauts uniquement dans le corps calleux, et seulement dans la parole. Il trouve également difficile de comparer les grincements de souris à la parole humaine. « C’est un peu exagéré », dit-il.
Les scientifiques sont sûrs qu’il y a d’autres gènes de bégaiement à trouver. Drayna a pris sa retraite, mais Morgan et ses collaborateurs lancent une étude à grande échelle dans l’espoir d’identifier d’autres contributeurs génétiques chez plus de 10 000 personnes.
Le lien avec la dopamine
Maguire s’est attaqué au bégaiement sous un angle très différent : il étudie le rôle de la dopamine, une molécule de signalisation clé dans le cerveau. La dopamine peut augmenter ou diminuer l’activité des neurones, selon l’emplacement du cerveau et les récepteurs nerveux auxquels elle se fixe. Il existe cinq récepteurs de dopamine différents (appelés D1, D2, etc.) qui captent le signal et y répondent.
Dans les années 1990, Maguire et ses collègues ont été parmi les premiers à utiliser un certain type de scanner cérébral, la tomographie par émission de positrons, sur les personnes qui bégaient. Ils ont trouvé une activité dopaminergique trop importante dans le cerveau de ces personnes. Ce surplus de dopamine semble étouffer l’activité de certaines des régions cérébrales que Chang et d’autres ont liées au bégaiement.
En 2009, d’autres chercheurs ont rapporté que les personnes possédant une certaine version du gène du récepteur D2, qui augmente indirectement l’activité de la dopamine, sont plus susceptibles de bégayer.
M. Maguire s’est donc demandé si le blocage de la dopamine pouvait être la solution. C’est ce que font de nombreux médicaments antipsychotiques. Au fil des ans, M. Maguire a mené avec succès de petites études cliniques sur ces médicaments, dont la rispéridone, l’olanzapine et la lurasidone. Le résultat : « Votre bégaiement ne disparaîtra pas complètement, mais nous pouvons le traiter », dit-il.
Administration américaine, et ils peuvent provoquer des effets secondaires désagréables, tels que la prise de poids, la raideur musculaire et les troubles du mouvement. Cela est dû en partie au fait qu’ils agissent sur la version D2 du récepteur de la dopamine. Le nouveau médicament de M. Maguire, l’ecopipam, agit sur la version D1, ce qui devrait, selon lui, diminuer certains effets secondaires – mais il devra surveiller d’autres effets, comme la perte de poids et la dépression.
Dans une petite étude portant sur dix adultes volontaires, Maguire, Yaruss et leurs collègues ont constaté que les personnes qui prenaient de l’ecopipam bégayaient moins qu’avant le traitement. Les scores de qualité de vie, liés à des sentiments tels que l’impuissance ou l’acceptation de leur bégaiement, se sont également améliorés pour certains participants.
L’écopipam n’est pas le seul traitement envisagé. De retour au Michigan, M. Chang espère que la stimulation de certaines parties du cerveau pendant le discours pourrait améliorer la fluidité. L’équipe utilise des électrodes sur le cuir chevelu pour stimuler doucement un segment de la zone auditive, dans le but de renforcer les connexions entre ce point et celui qui gère les mouvements de la parole. Les chercheurs stimulent le cerveau pendant que la personne suit une orthophonie traditionnelle, dans l’espoir d’améliorer les effets de la thérapie. En raison de la pandémie de Covid-19, l’équipe a dû interrompre l’étude avec 24 sujets sur les 50 prévus. Ils analysent actuellement les données.
Relier les points
Dopamine, élimination des déchets cellulaires, connectivité neurale : comment s’articulent-ils ? M. Chang note que l’un des circuits du cerveau impliqués dans le bégaiement comprend deux zones qui fabriquent et utilisent la dopamine, ce qui pourrait aider à expliquer pourquoi la dopamine est importante dans ce trouble.
lle espère que la neuroimagerie pourra unir les différentes idées. Dans un premier temps, elle et ses collaborateurs ont comparé les zones à problèmes identifiées par ses scanners cérébraux à des cartes indiquant où différents gènes sont actifs dans le cerveau. Deux des gènes de Drayna, le GNPTG et le NAGPA, étaient actifs à des niveaux élevés dans le réseau de la parole et de l’audition dans le cerveau des personnes qui ne bégaient pas, a-t-elle vu. Cela suggère que ces gènes sont vraiment nécessaires dans ces domaines, ce qui renforce l’hypothèse de Drayna selon laquelle des défauts dans les gènes interféreraient avec la parole.
L’équipe a également observé quelque chose de nouveau : les gènes impliqués dans le traitement de l’énergie étaient actifs dans les domaines de la parole et de l’audition. On observe une forte augmentation de l’activité cérébrale pendant les années préscolaires, lorsque le bégaiement a tendance à se manifester, explique M. Chang. Peut-être, suggère-t-elle, que ces régions de traitement de la parole ne reçoivent pas toute l’énergie dont elles ont besoin à un moment où elles ont vraiment besoin de tourner à plein régime. Dans cette optique, elle prévoit de rechercher des mutations dans ces gènes de contrôle de l’énergie chez les enfants qui bégaient. « Il y a évidemment beaucoup de points qui doivent être connectés », dit-elle.
Maguire relie également des points. Il dit qu’il travaille sur une théorie pour unir son travail avec les découvertes génétiques de Drayna. En attendant, après avoir eu du mal à passer des entretiens à la faculté de médecine et avoir choisi une carrière dans la thérapie par la parole malgré ses difficultés d’élocution, il a bon espoir pour l’ecopipam. Avec ses collègues, il a lancé une nouvelle étude qui comparera 34 personnes sous ecopipam à 34 personnes sous placebo. Si ce traitement fait un jour partie de la panoplie standard des outils de bégaiement, il aura réalisé le rêve de toute une vie.
