Africa-Press – Congo Brazzaville. Voilà tout juste trois ans que les premiers vaccins contre le Covid-19 ont commencé à être administrés à large échelle en Europe. En particulier, ceux conçus avec la nouvelle technologie de l’ARN messager utilisée par les laboratoires Pfizer et Moderna. Une innovation qui a cristallisé l’essentiel de la méfiance: testés pourtant sur 30.000 personnes chacun avant d’être approuvés, ces vaccins restaient, pour certains, des “produits expérimentaux” sur lesquels les autorités sanitaires étaient accusées de n’avoir pas le recul nécessaire pour préconiser des injections par millions.
Trois ans plus tard, plus de 900 millions de doses de vaccins ont été administrées dans l’Union européenne, dont 655 millions du Comirnaty de Pfizer et 155 millions du Spikevax de Moderna, soit 90 % de vaccination par ARN messager. En France, l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) comptait en juin 2023 quelque 156,788 millions de doses administrées, dont 123,573 millions du vaccin Pfizer et 24,212 millions pour le Moderna. De quoi tirer un bilan solide des risques d’effets indésirables dus à cette biotechnologie (qui a, entretemps, valu à ses concepteurs de recevoir le prix Nobel de médecine 2023).
Une surveillance des signaux menée au quotidien
Comme pour tout médicament, une surveillance continue des possibles effets indésirables a été conduite au quotidien. C’est précisément la mission qu’a dû remplir le Réseau français des 30 centres régionaux de pharmacovigilance: enregistrer et analyser les déclarations provenant des patients ou des personnels de santé, et coordonner les enquêtes cliniques et épidémiologiques afin de confirmer, ou non, les signaux remontés.
“Les premiers centres de pharmacovigilance existent depuis 1973 en France, donc nous avons une certaine expérience dans le domaine, rappelle le Dr Aurélie Grandvuillemin, vice-présidente du Réseau français des centres de pharmacovigilance (RFCRPV), qui a coordonné la surveillance des vaccins ces trois dernières années. Sur le plan théorique, il n’y avait rien de neuf. En revanche, le suivi d’un médicament administré dans un intervalle de temps si court à un nombre aussi important de personnes, c’était tout à fait inédit. ” Une volumétrie à double tranchant: si elle va permettre de mettre en évidence des effets indésirables très rares qui ont statistiquement peu de chance d’apparaître sur des échantillons de 30.000 personnes, elle a l’inconvénient de noyer les enquêteurs d’effets fréquents déjà mis en lumière par les essais cliniques (douleurs et rougeurs au bras, fièvre, fatigue et maux de tête essentiellement). “Or notre objectif, c’est d’identifier de nouveaux signaux non documentés dans les essais cliniques pour améliorer la connaissance des effets indésirables des vaccins “, insiste Aurélie Grandvuillemin.
En tout, pour les près de 157 millions de doses tous vaccins confondus en France, près de 200.000 cas d’effets indésirables ont été déclarés à l’ANSM dont 25 % (environ 50.000) étaient classés “graves”, soit un taux de déclaration de 0,03 %. Sauf qu’un “cas déclaré” ne signifie pas que l’effet est imputable au vaccin. C’est justement à l’enquête de pharmacovigilance de le déterminer. Le cas des thromboses – des petits caillots se formant dans la circulation sanguine – déclarées dès le printemps 2021, éclaire sur la façon dont une politique vaccinale est ajustée à la surveillance. “Comme d’autres pays, nous avons assez vite émis un signal à ce sujet, car nous recevions un certain nombre de déclarations pour des patients avec ou sans facteurs de risque préalables vaccinés par Pfizer, Moderna ou AstraZeneca. Il se passait donc potentiellement quelque chose “, raconte Aurélie Grandvuillemin.
Deux études épidémiologiques sont alors lancées, qui ne montrent aucun surrisque pour les vaccins à ARNm. En revanche, elles confirment le signal pour le vaccin à adénovirus d’AstraZeneca chez les moins de 55 ans. En avril 2021, l’Agence européenne du médicament évalue le risque de ces thromboses atypiques à 1/100.000 vaccinés. Le type d’effet est si rare qu’on a mathématiquement peu de chances de le détecter dans un essai clinique sur 30.000 personnes. L’ANSM recense alors en France 30 cas de thromboses rares, dont neuf décès, sur près de 4 millions de doses injectées avec le vaccin d’AstraZeneca.
C’est ce qui a conduit à modifier les recommandations vaccinales pour ne réserver celui-ci qu’aux plus de 55 ans chez qui les événements thrombotiques n’apparaissaient pas. Avant qu’il ne soit progressivement abandonné dans les mois qui suivent. “Outre cet effet thrombotique très rare, les vaccins à adénovirus (AstraZeneca et Janssen) ont été mis de côté car ils avaient un rapport bénéfice-risque moins bon que ceux à ARNm, avec des réactions post-vaccinales classiques (douleurs au bras, fièvre et maux de tête) plus fréquentes et plus sévères “, précise Aurélie Grandvuillemin.
Le cas du vaccin unidose de Janssen (Johnson & Johnson), qui promettait de faciliter l’immunisation, est un autre exemple des résultats de la pharmacovigilance. Autorisé en mars 2021 par la Haute Autorité de santé (HAS), il est injecté à 1 million de personnes en France avant fin août. Mais s’avère insuffisamment protecteur contre le risque de Covid-19 sévère. “Aux mois de juillet et d’août, nous avons reçu des signalements des services de réanimation, se souvient Aurélie Grandvuillemin. Ils constataient que les patients vaccinés avec la dose unique de Janssen étaient proportionnellement plus nombreux dans leur service que pour d’autres vaccins. ” Décision est donc prise de doubler le vaccin avec une dose de Pfizer… et d’abandonner le fameux vaccin unidose à la fin de l’année.
Quant aux vaccins à ARNm, qui constituent donc 90 % des 100 millions de doses administrées entre janvier et novembre 2021, plusieurs signaux très rares mais potentiellement sérieux ont pu être confirmés au niveau européen. Le lien est alors avéré avec ces effets indésirables inattendus: la myocardite/péricardite, une inflammation du muscle cardiaque, l’hypertension artérielle et les saignements menstruels importants. Sur ces deux derniers effets, la fréquence est trop faible pour être correctement évaluée à ce jour.
Pour Moderna, il faut ajouter un phénomène inédit, celui d’une réaction tardive au niveau du site d’injection. “Une douleur au bras qui débutait cinq jours à dix jours après la vaccination, ce n’est pas grave, mais très inhabituel. Et l’effet a été difficile à identifier tant on nous remontait de cas de douleurs au bras classiques, qui noyaient un peu l’événement “, précise Aurélie Grandvuillemin. Et puis, il y a toutes les réactions connues aux vaccins: peu fréquentes (entre 1 et 10 cas pour 1000) douleurs aux extrémités, insomnies, malaise, asthénie, atteinte des ganglions lymphatiques… rares (entre 1 et 10 cas/10.000), comme l’urticaire, l’angio-œdème ou la paralysie faciale transitoire. Voire très rares (moins d’1 cas pour 100.000) comme pour l’anaphylaxie. Selon une étude franco-américaine, ce choc allergique survient entre 2,5 et 11 fois pour 1 million d’injections.
Des myocardites sept fois moins fréquentes avec le vaccin
À l’été 2021, est identifié un risque d’inflammation du muscle cardiaque (myocardite ou péricardite) dû au vaccin Moderna chez les moins de 30 ans. Le signal conduira à réserver ce vaccin aux plus de 30 ans. Mais avant la fin de l’année, cet effet indésirable est confirmé pour l’ensemble de la population vaccinée, que ce soit par le Comirnaty de Pfizer ou le Spikevax de Moderna. Une étude israélienne calcule une incidence moyenne de 2,13 cas pour 100.000 personnes ayant reçu au moins une dose de vaccin ARNm. Avec une fréquence maximale de 10,69 sur 100.000 chez les hommes âgés de 16 à 29 ans. Le fait de voir le cœur ainsi touché a de quoi semer le trouble, même si c’est un effet déjà relevé pour d’autres vaccins. Pourtant, 98 % des cas rapportés se révèlent bénins ou modérés, d’évolution favorable.
Surtout, il va s’avérer que le risque de myocardite est autrement plus important lors d’une infection par le Covid-19: une méta-analyse publiée en août 2022, regroupant 22 études épidémiologiques sur un total de plus de 55 millions de vaccinés et 2,5 millions de cas d’infection au Covid-19, démontre que le risque d’inflammation cardiaque est plus de sept fois plus important chez les personnes infectées par le coronavirus que chez celles ayant été vaccinées. Ce type d’inflammation est, en effet, une des caractéristiques de l’infection. Enfin, les études menées depuis sur la physiopathologie des myocardites post-vaccinales montrent qu’elles sont dues à une plus grande réactivité du système immunitaire chez certains individus, en particulier les jeunes. Et puisque l’effet survenait surtout après la deuxième vaccination, décision a été prise d’allonger le délai entre la première et la seconde dose pour réduire le risque.
Inflammation cardiaque chez un jeune patient, observée par IRM. Crédits: SPL/SUCRÉ SALÉ
Les experts toujours sur le qui-vive malgré un bilan favorable
“Mais cela ne concerne que les effets confirmés à l’étage européen, reprend Aurélie Grandvuillemin. Il y a d’autres signaux non confirmés à l’heure actuelle qui, pour nous, sont très forts. Les discussions au niveau européen sont compliquées, mais on y croit quand même beaucoup de notre côté. ” C’est le cas des troubles du rythme cardiaque, des troubles de l’audition ou du déclenchement d’un zona, lorsque le virus de la varicelle se réactive par des éruptions cutanées douloureuses.
Autant d’effets dont la rareté ne remettrait pas en cause la balance bénéfice-risque à l’aune de laquelle sont jugés les médicaments: en avril 2023, une étude de l’Organisation mondiale de la santé calculait qu’entre décembre 2020 et avril 2023, le vaccin avait directement évité un peu plus d’un million de décès en Europe, dont 96 % concernaient des personnes de plus de 60 ans. Et bien plus encore de passages en réanimation: “Le bilan aujourd’hui de ces vaccins à ARNm, c’est une efficacité et une sécurité rarement observées. Avec une balance bénéfice-risque très acceptable au regard de la maladie qu’ils préviennent et de la gravité et de la fréquence des effets indésirables “, tranche l’experte. D’autant que la plupart des effets secondaires des vaccins se révèlent moins fréquents que lors d’une infection par le Covid-19.
Reste que les experts de la pharmacovigilance demeurent sur le qui-vive, même si le nombre de dossiers s’est drastiquement restreint depuis un an. Pour chaque déclaration, ils doivent toujours rassembler un maximum de documentation sur les patients, les troubles déclarés, leurs antécédents, le contexte du signalement, des analyses biologiques, des imageries, etc.
Le but est d’établir un diagnostic différentiel en éliminant petit à petit les autres causes possibles pour déterminer quel est le rôle du vaccin dans la genèse, l’aggravation ou la révélation de cette maladie. “C’est parfois très compliqué, et il faut composer avec des cas presque insolubles pour lesquels on est incapable de trancher: le lien ne peut être établi, mais ne peut pas être exclu non plus “, rappelle Aurélie Grandvuillemin. C’est le cas pour la grande majorité des 11.448 déclarations de décès recensés par l’Agence européenne du médicament en avril 2023. Des événements qui arrivent le plus souvent chez des personnes âgées pour lesquelles les autopsies sont rarement accordées. Reste qu’aucune surmortalité n’a pu être attribuée à la vaccination.
Encore des zones d’ombre
Plusieurs signaux restent en cours de surveillance, que ce soit au niveau national ou européen. Polyarthrite rhumatoïde, hépatite auto-immune, pancréatite, thyroïdite, syndrome de Guillain-Barré… Depuis 2022, la possibilité d’acouphènes et de pertes auditives post-vaccinales soudaines est ainsi explorée. Bien que rarissimes (moins de 0,20 cas/100.000 vaccinés) les quelques dizaines de cas recensés pourraient être dus à une ototoxicité médicamenteuse, provoquant par exemple une réaction auto-immune. Mais plus un événement est rare, plus l’enquête clinique au service de la pharmacovigilance se révèle complexe. Et quand bien même la fréquence de ces effets ne remet pas en cause la balance bénéfice-risque des vaccins, l’objectif reste d’avoir la vision la plus exhaustive possible des effets secondaires potentiellement provoqués par les vaccins.
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