Africa-Press – Congo Brazzaville. La maladie de Charcot est une maladie rare qui affecte près de 8000 patients en France. Elle se traduit par une paralysie progressive, membre par membre, et finit par affecter la capacité respiratoire des personnes qui en souffrent. L’espérance de vie, après le diagnostic, est très limitée, et les facteurs de risque de cette maladie ne sont pas clairement identifiés.
Une fois sur 10, la maladie est d’origine familiale, mais dans les autres cas, elle apparaît spontanément, sans que les médecins ne mettent en cause un comportement ou une exposition spécifique. Conséquence de cette pathologie: les motoneurones, cellules à l’origine des mouvements volontaires, se dégradent. Mais pour quelle raison?
Ce sont des protéines qui sont en jeu. Et on sait maintenant précisément comment elles sont produites…
Des chercheurs du CNRS et de l’Université d’Harvard ont travaillé sur une forme familiale de la maladie de Charcot, qui affecte un gène en particulier, responsable de la formation de protéines erronées. Celles-ci s’accumulent dans les motoneurones et empêchent leur bon fonctionnement. Leurs résultats ont été publiés dans la prestigieuse revue Science.
Un gène essentiel à l’élimination des protéines défectueuses
“Nous avons travaillé sur une forme familiale de la maladie de Charcot qui représente environ 40% des cas familiaux,” indique à Sciences et Avenir Franck Martin, chercheur au CNRS et auteur de l’étude. “Elle se caractérise par une anomalie dans un gène, appelé C9ORF72.” Ce gène est particulièrement important pour les cellules neuronales car il code pour une protéine essentielle à leur fonctionnement: C9ORF72. Elle contribue notamment à l’autophagie, un processus qui participe à la dégradation des protéines mal repliées.
Mais dans la maladie de Charcot, une mutation affecte l’une des deux versions, ou allèles, du gène. La production de ses protéines est divisée par deux, mais, plus délétère encore, la mutation sur l’un des allèles aboutit à la production de protéines néfastes.
Le gène C9ORF72 est également muté dans 5% des cas sporadiques (quand la maladie apparaît spontanément), et dans une autre pathologie: la démence fronto-temporale.
Les séquences d’ADN riches en guanine
“Dans ce gène muté apparaissent des séquences très riches en guanine, une des quatre bases qui composent notre ADN. Et lorsqu’il y a une longue série de cette base, cela pose des problèmes dans pratiquement tous les processus fondamentaux de la cellule,” analyse le biologiste. Alors que certains segments d’ADN, les introns, doivent être éliminés, l’un d’eux est conservé dans cette pathologie, à cause de cette répétition de guanine, ce qui engendre deux dysfonctionnements majeurs.
“D’une part, la transcription s’arrête dans l’intron. La cellule ne produit donc pas la protéine pour laquelle code ce gène C9ORF72 et qui est essentielle au bon fonctionnement neuronal… La vraie protéine n’est pas fabriquée. Et d’autre part le ribosome, usine à protéines, traduit cette séquence en protéines défaillantes, alors que ce segment devait être normalement éliminé.”
Dans leur étude, les chercheurs ont montré que le facteur à l’origine de la pathologie était moins l’insuffisance de protéine C9ORF72, que la production de protéines mal formées. Celles-ci peuvent constituer des réseaux moléculaires toxiques, semblables à des toiles, à l’intérieur du motoneurone. Ils affectent ainsi son activité et finissent par le tuer.
Utiliser des ARN anti-sens pour empêcher la traduction
“Maintenant qu’on sait où le ribosome démarre la traduction de cette protéine défaillante, on peut faire de l’editing (modification génétique ciblées ndlr) pour détruire ce site de démarrage dans les cellules de patients en culture,” explique Franck Martin. “Mais chez les patients, c’est plus compliqué.” Toutefois, une technique déjà éprouvée pourrait être adaptée à cette pathologie selon les chercheurs: les ARN anti-sens.
Il s’agit d’empêcher que le ribosome ne se fixe sur la séquence intronique à l’origine des protéines toxiques, pour éviter qu’il n’initie la traduction. “On peut choisir le site de fixation des ARN anti-sens, de telle sorte qu’il obstruerait le site de démarrage que l’on a mis en évidence et, ainsi, le cacher du ribosome,” avance le biologiste. “Les ARN anti-sens sont très étudiés actuellement car ils ont en plus la faculté de rentrer facilement dans les neurones.” Ils sont d’ailleurs utilisés, aux Etats-Unis notamment, dans le traitement d’une autre forme familiale de la maladie de Charcot, qui touche le gène SOD-1.
