Africa-Press – Madagascar. Avec environ 35 millions de personnes concernées à travers le monde, la maladie d’Alzheimer est un fardeau auquel la médecine ne peut encore apporter que peu de réponses. Si cette pathologie semble être une épidémie « moderne », Alzheimer trouverait en réalité son origine il y a des milliers d’années, à l’époque préhistorique. A l’époque, son mécanisme aurait servi à protéger le cerveau de l’infection de pathogènes, comme les bactéries, les virus ou les champignons. Avant de devenir la maladie neurodégénérative que nous connaissons aujourd’hui. Entretien avec Rudolph Tanzi, professeur de neurologie à l’université d’Harvard (Etats-Unis), directeur de l’unité de génétique à l’hôpital Mass General Brigham et auteur d’un récent article dans la revue Nature Neuroscience.
« Quand on a démarré nos recherches il y a 20 ans, c’était une idée vraiment nouvelle »
Sciences et Avenir: Comment une maladie qui entraîne perte de mémoire et dépendance aujourd’hui aurait-elle pu, au départ, avoir un effet protecteur?
Pr Rudolph Tanzi: On sait aujourd’hui que la maladie d’Alzheimer se caractérise par l’accumulation de protéines bêta-amyloïdes en plaques dans le cerveau. Ces plaques empêchent les neurones de fonctionner correctement. Elles entraînent aussi des modifications sur une protéine appelée tau, qui se met à « fibriller », à s’emmêler autour des neurones. Enfin, tout cela induit de l’inflammation dans le cerveau. Certaines personnes sont porteuses de gènes qui favorisent l’apparition de la maladie d’Alzheimer. Nous nous sommes demandé si la protéine bêta-amyloïde pouvait être plus qu’un simple détritus dans le cerveau. C’est vrai que quand on a démarré nos recherches il y a 20 ans, c’était une idée vraiment nouvelle.
Et vos expériences ont montré que cette protéine, si délétère aujourd’hui, pouvait avoir un impact positif sur le cerveau?
Oui. Nous sommes partis du principe que dans le corps, les peptides antibactériens sont la première ligne de défense contre un pathogène. C’est un mécanisme très ancien, qui intervient avant même que les anticorps ne se mettent en ordre de marche. Quand ils rencontrent un pathogène, ils s’agrègent autour de lui pour le capturer et l’empêcher d’infecter l’organisme. Nous nous sommes dit: peut-être que les protéines bêta-amyloides ont cette fonction pour protéger le cerveau?
Nous avons commencé par montrer que chez les souris atteintes de salmonellose, celles capables de produire des protéines bêta-amyloïdes survivent mieux que les autres. Idem avec l’herpèsvirus. Puis, pour observer ce qui se passe en 20 ou 25 ans dans le cerveau humain, nous avons créé des modèles d’organoïdes. Avec ça, on peut observer le phénomène en six semaines seulement. Cela a rendu la recherche 100 fois plus rapide et moins coûteuse. Sur un modèle cérébral, nous avons observé que lorsqu’ils sont mis en contact avec de l’herpèsvirus, les organoïdes produisent de la plaque bêta-amyloïde dès le lendemain. Idem pour les champignons et les levures ainsi que des bactéries.
« Les hominidés ne vivaient pas assez longtemps pour que la maladie d’Alzheimer se développe »
C’est précisément ce mécanisme de défense qui aurait pu profiter aux hominidés dès la préhistoire?
Oui. On sait aujourd’hui qu’il existe des gènes favorisant la maladie d’Alzheimer. Un gène qu’on essaye aujourd’hui d’éviter. Mais à l’époque, les personnes capables de produire plus de plaques amyloïdes ou de protéines tau, ou encore d’induire de l’inflammation plus rapidement dans le cerveau, avaient un avantage certain lors de pandémies qui pouvaient infecter le cerveau. Il y a longtemps, il s’agissait d’une réponse orchestrée de l’hôte afin de protéger cet organe. Or à cette époque, l’espérance de vie était d’environ 25 ou 30 ans.
L’enjeu était de réussir à survivre assez longtemps pour réussir à se reproduire, à partir de la puberté. C’est là que la pression sélective se met en place. Si une pandémie survient et que vous êtes capables de produire de la plaque bêta-amyloïde ou de la protéine tau, vous étiez plus enclin à survivre. Ces mutations étaient donc protectrices. Comme la pression sélective tend à perpétuer les traits avantageux, ces mutations ont perduré jusqu’à notre ère. A l’époque d’Homo sapiens, les hominidés ne vivaient pas assez longtemps pour que la maladie d’Alzheimer se développe. Mais chez nous, avec notre espérance de vie nettement rallongée, ce gène est devenu un inconvénient et entraîne une pathologie.
Quelles vont être les prochaines étapes pour valider cette hypothèse?
Maintenant, ce que nous sommes en train de faire, c’est recueillir des échantillons de plaques sur des cerveaux Alzheimer post-mortem. Nous dissolvons la plaque et partons à la recherche d’ADN et d’ARN microbiens. C’est de l’archéologie moléculaire, en quelque sorte. Pour avoir un groupe de contrôle, nous prélevons aussi une partie de cerveau qui n’est pas atteinte par la maladie, afin de pouvoir comparer la composition des deux. Pour l’instant, ce qu’on voit le plus, ce sont des bactéries parodontales provenant de la gencive ainsi que des bactéries respiratoires. Le problème, c’est qu’il faut pouvoir être certain que ce ne sont pas des maladies qui ont été contractées à la fin de leur vie. Ça va être difficile de trouver une preuve convaincante mais nous y travaillons.
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