Africa-Press – Congo Brazzaville. Crampes, étourdissements, maux d’estomacs et de tête, beaucoup de nausées », énumèrent Colleen et Libby pour la fondation Beyond Celiac pour décrire leur vécu. Comme elles, environ 1% de la population souffre de la maladie cœliaque, aussi appelée intolérance auto-immune au gluten. Et comme elles, aucun d’entre eux ne dispose d’une meilleure solution qu’un arrêt total du gluten. Cette situation pourrait cependant évoluer grâce à une nouvelle thérapie cellulaire, pour l’instant testée avec succès sur la souris dans des travaux publiés dans la revue Science Translational Medicine.
9 intolérants au gluten sur 10 expriment un récepteur immunitaire spécifique
La clé, c’est la manipulation génétique des cellules immunitaires. Avec pour objectif de les empêcher de réagir au groupe de protéines communément regroupées sous le nom gluten. Lorsque ces protéines sont ingérées, elles sont modifiées au niveau de l’intestin par une enzyme appelée transglutaminase pour donner une protéine immunogénique, c’est-à-dire reconnue par l’organisme du malade comme un corps étranger. « C’est conceptuellement très intéressant, car c’est la seule maladie auto-immune connue pour être liée à une hypersensibilité alimentaire », remarque le Dr Yannick Müller, allergologue au Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV) en Suisse et qui a dirigé ces travaux.
Face à un corps étranger, certaines cellules du système immunitaire de première ligne en emportent des fragments caractéristiques appelés peptides afin de les présenter à d’autres cellules, des lymphocytes T que l’on dit « effecteurs », capables de déclencher une réponse à plus grande échelle. Chez les cœliaques, cette réponse est facilitée par un récepteur aux dérivés du gluten dont 90% des malades sont porteurs et appelé HLA DQ. Porté par ces fameuses cellules de première ligne, les HLA DQ activent en masse les lymphocytes T effecteurs, causant une réponse auto-immune et les symptômes afférents. « L’idée, c’est de bloquer cette présentation des peptides immunogènes », résume Yannick Müller.
Intercepter le signal généré par le gluten
Difficile ici d’utiliser la méthode souvent mise en avant des CAR-T, ces lymphocytes T génétiquement modifiés pour reconnaître l’élément à détruire comme un type spécifique de tumeur. « L’approche des CAR-T est associée à des risques d’immunosuppression et une toxicité importante et donc non applicable à la maladie cœliaque », développe Yannick Müller. Plutôt que modifier les lymphocytes T effecteurs, les chercheurs préfèrent miser sur les lymphocytes T régulateurs (ou Treg). Leur rôle est d’empêcher que les cellules immunitaires défectueuses ne soient dangereuses, un genre de « police des polices ».
Il s’agit presque ici d’une mission d’infiltration, car les Treg modifiées par les chercheurs ont à présent à leur surface un récepteur identique à celui dont se servent les lymphocytes T effecteurs pour reconnaître le peptide dérivé du gluten porté par les cellules venues le lui présenter. Ce « déguisement » permet aux Treg d’intercepter ces cellules avant qu’elles ne trouvent les lymphocytes T effecteurs, évitant ainsi une cascade immunitaire. « Les cellules présentatrices rencontrent des Treg au lieu des T effectrices. Résultat, les Treg mettent en place des mécanismes régulateurs et bloquent l’activation des T effectrices », explique Yannick Müller. Autrement dit, les agents ayant interpellé à tort le dérivé de gluten rendent leur rapport à des éléments pacificateurs grimés en forces d’intervention.
Assez d’éléments pour une étude clinique
Affaire classée, donc ? Pas si vite. Certes, les souris génétiquement porteuses du HLA DQ humain réagissent beaucoup moins au gluten lorsqu’elles ont reçu les Treg modifiées, mais le modèle reste éloigné de l’humain. Reste qu’il est difficile de mieux reproduire la maladie, pointe Yannick Müller, précisant qu’en 2019, un résultat similaire signalant l’efficacité des CAR-T sur le lupus de la souris a suffi à enclencher un essai clinique publié en 2021. « Depuis, une première patiente va bientôt passer les cinq ans sans immunosuppression », traitement souvent administré pour soulager cette maladie auto-inflammatoire, relève le médecin.
Deux points en particulier sont très encourageants quant aux résultats sur la maladie cœliaque. D’abord, les Treg modifiés sont bien arrivés jusqu’aux lymphocytes T effecteurs et les désactiver au niveau des ganglions intestinaux, et ne se sont pas dispersés ailleurs. Ensuite, ces Treg n’ont été modifiées que pour reconnaître un seul peptide dérivé du gluten, celui qui est le plus souvent présenté par les récepteurs HLA DQ des cellules immunitaires de première ligne.
Pour autant, le traitement est efficace aussi pour les autres peptides ! « Dès que le peptide immuno-dominant est reconnu, on observe une efficacité sur les autres peptides qui posent problème. Et ça, c’est très encourageant ! » Pour l’allergologue, « il y a suffisamment de preuves pour envisager un essai clinique ». Une entreprise coûteuse et de longue haleine, mais porteuse d’espoir pour les malades cœliaques du monde entier, dont 700.000 diagnostiqués en France.
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