Africa-Press – Côte d’Ivoire. Synthétiser un être vivant à partir de zéro, voici l’ambition de la biologie synthétique. Un domaine scientifique qui avance rapidement, et qui montre déjà des résultats concrets. C’est notamment le cas des virus, les êtres les plus simples (au point qu’il n’y a pas encore de consensus sur leur statut d’être vivant), et donc les plus faciles à fabriquer. L’exemple le plus récent a été présenté le 23 janvier 2026 dans la revue PNAS, par des chercheurs du New England Biolabs et de l’Université de Yale, aux États-Unis, grâce à une méthode novatrice.
Ce bactériophage viendrait renforcer notre arsenal contre les bactéries résistantes aux antibiotiques. Pour mieux comprendre leur méthode et les utilisations potentielles de ce virus synthétique, Sciences et Avenir a discuté avec les deux directeurs de l’étude, le biochimiste Greg Lohman du New England Biolabs et le virologue Paul Turner de l’Université de Yale.
Sciences et Avenir: D’autres laboratoires avaient tenté de fabriquer des bactériophages, mais aucun n’avait réussi à construire un entièrement synthétique. Pouvez-vous nous expliquer comment votre méthode a permis cet exploit?
Greg Lohman: Notre approche est assez flexible et rapide par rapport aux méthodes existantes. En utilisant le Golden Gate Assembly, vous pouvez concevoir de manière fiable des assemblages de dizaines de fragments d’ADN à la fois. Vous pouvez couper le génome d’un phage, qui fait entre 20.000 et 60.000 paires de bases, en 12 ou 24 fragments. Cela les réduit à une taille suffisamment petite pour être synthétisés directement à l’aide de méthodes simples, pouvant être commandés chez un fournisseur.
Les fragments sont suffisamment courts pour être facilement clonés dans la bactérie Escherichia coli, qui recopie des fragments d’ADN en grande quantité avec une très grande fidélité. Ensuite, à partir de ces séquences clonées, vous pouvez assembler le phage entier en une seule réaction qui prend environ une journée et ne nécessite pas d’hôte spécialisé.
Une autre difficulté de faire cela était que les génomes des bactériophages contiennent de nombreuses sections hautement toxiques pour E. coli. On devait donc recourir à des méthodes alternatives, telles que la synthèse par PCR, qui présentent des taux d’erreur aléatoires beaucoup plus élevés. Mais aujourd’hui, les morceaux sont suffisamment petits pour que vous puissiez les concevoir de manière à ce qu’ils ne soient pas toxiques pour E. coli. Par exemple, en retirant les gènes toxiques afin qu’ils ne puissent pas produire de protéines toxiques.
Le processus est extrêmement précis et commet au maximum une seule erreur sur l’ensemble du génome. Il est également très flexible: les fragments sont suffisamment petits pour être manipulés à l’aide de méthodes de biologie moléculaire très classiques, ce qui permet d’apporter plusieurs modifications à différents endroits du génome en même temps. Nous avons également démontré que nous pouvions intégrer du matériel génétique supplémentaire, par exemple pour ajouter un marqueur fluorescent.
« Cet outil de biologie synthétique ouvre de nombreuses possibilités »
Qu’est-ce qui pourrait être utile d’ajouter à un phage pour le rendre plus fonctionnel?
Paul Turner: Le véritable avantage de cette technique est qu’elle ouvre de nouvelles perspectives dans le domaine de la biotechnologie. Même l’introduction de modestes marqueurs fluorescents serait utile pour le diagnostic et la surveillance. Si vous disposez de phages marqués, vous pouvez plus facilement les détecter lorsqu’ils atteignent leurs cibles. Et si ces cibles se trouvent dans un organisme vivant, tel qu’un être humain, vous disposez de la technologie adéquate pour les détecter. Ou bien, pour détecter une éventuelle contamination, par exemple, du bioterrorisme dans un cours d’eau utilisé pour la consommation humaine. Dans ce cas, vous bénéficieriez d’un moyen très rapide d’utiliser le phage marqué pour déterminer rapidement et en temps réel la présence d’une bactérie. Le fait est que cet outil de biologie synthétique ouvre de nombreuses possibilités pour différents types de phages.
Pour en revenir à cette méthode, a-t-elle déjà été utilisée pour d’autres types de virus, par exemple, ou pour d’autres applications de la biologie synthétique?
Greg Lohman: Golden Gate est une technique très utilisée en biologie synthétique pour de nombreuses applications différentes. La principale innovation réalisée par mon laboratoire vers 2018 a été de définir de nouvelles règles de conception permettant une plus grande flexibilité et complexité. Les applications les plus courantes de Golden Gate utilisent ce qu’on appelle des standards, que l’on peut comparer à des Legos: vous disposez d’un ensemble de connexions standardisées que vous utilisez à l’infini. Grâce à des règles de conception plus flexibles, vous pouvez non seulement utiliser davantage de pièces, mais aussi placer les connexions où vous le souhaitez dans votre système actuel. Vous trouvez les meilleures connexions à utiliser, peu importe le système.
Paul Turner: La capacité de cette technologie à assembler des éléments, c’est l’objectif de la biologie synthétique. Nous observons des virus naturels qui semblent être des combinaisons de différents virus. Ce serait formidable de parvenir à cette modularité dans les phages, où les éléments pourraient être en quelque sorte déplacés dans l’espace génétique et génotypique et fonctionner réellement lorsqu’ils sont assemblés. Les types d’outils et les approches sur lesquels Greg travaille ici sont donc extrêmement importants pour y parvenir.
Greg Lohman: Il est également possible de modifier la gamme d’hôtes d’un phage. Dans l’article, nous avons procédé à quelques échanges des fibres utilisées par les phages pour reconnaître leur cible. En les modifiant, nous pouvons changer la gamme d’hôtes du phage. Il est alors possible de créer un phage capable de couvrir un plus large éventail de souches bactériennes ciblées.
Paul Turner: Nous savons que certains phages sont naturellement un peu comme des couteaux suisses. Leurs fibres diffèrent les unes des autres, probablement parce que le phage unique est capable d’interagir avec différentes cibles de liaison. Ce type de technologie pourrait, en principe, créer des phages qui ressemblent davantage à ceux qui existent dans la nature et qui sont un peu comme ces couteaux suisses.
« Un certain nombre de défis techniques à surmonter »
Comment pouvons-nous être sûrs que le phage ne va pas évoluer et essayer d’attaquer les bactéries de notre microbiome?
Paul Turner: On me pose souvent cette question. Votre microbiome regorge déjà de phages capables d’attaquer ces bactéries. Il est peu probable que les phages génétiquement modifiés qui ciblent une espèce spécifique de bactéries pathogènes deviennent plus efficaces que les phages préexistants qui ont évolué pendant des milliards d’années pour infecter les bactéries du microbiome. De plus, nous utilisons déjà des médicaments chimiques traditionnels qui attaquent largement le microbiome. Même les antibiotiques à spectre étroit ont une portée plus large que n’importe quel phage que nous pourrions créer.
Greg Lohman: La sécurité et l’impact environnemental de tout organisme génétiquement modifié doivent être soigneusement pris en compte. Je ne suis ni bioéthicien ni expert en biosécurité, mais c’est quelque chose que je considère comme très important lorsqu’il s’agit de déployer des choses dans le monde réel. Mais je pense qu’il faut également tenir compte de l’alternative, qui, dans ce cas, est la surutilisation généralisée des antibiotiques, qui a des conséquences considérables pour le patient, mais aussi pour l’environnement et le microbiome mondial.
Je pense en fait que l’utilisation de phages modifiés permet de mieux mener des études de sécurité très rigoureuses, car vos génomes modifiés comporteront certains marqueurs. Vous pourriez même ajouter des marqueurs intentionnels pour suivre votre phage et savoir, par exemple, s’il s’est introduit dans l’environnement.
Paul Turner: Le codage à barres et les autres fonctionnalités offertes par cette technologie facilitent grandement cette tâche.
Maintenant que vous disposez de cette méthode et qu’elle fonctionne, pensez-vous qu’il soit possible de l’améliorer?
Greg Lohman: Je suis convaincu que, pour tout agent pathogène, nous pouvons trouver un système phage que nous pouvons transformer en l’un de ces systèmes d’ingénierie. Mais il serait intéressant de déterminer les limites de la technologie actuelle et de voir si nous pouvons les repousser. Par exemple, nous ne savons pas si nous pouvons utiliser des phages plus grands, qui peuvent avoir des génomes de 100 à 200 kb. Ou même des phages encore plus grands, tels que les phages jumbo récemment découverts, qui atteignent la taille d’un génome bactérien entier. Ces deux classes dépassent actuellement ce que nous pouvons assembler avec Golden Gate. La limite supérieure de la biologie synthétique courante, en tout cas en biologie bactérienne, est d’environ 100 kilobases. Il existe un certain nombre de défis techniques à surmonter pour que cette approche puisse être appliquée à la plus large gamme possible de phages.
« A mi-chemin entre le vivant et le non-vivant »
À quoi servirait la création de ces gros phages?
Greg Lohman: D’abord, pour mieux les comprendre. Les gens ne savent pas grand-chose sur ces phages géants. Ils sont très étranges, à mi-chemin entre le vivant et le non-vivant, car ils possèdent beaucoup plus de mécanismes, mais dépendent encore largement d’un hôte. Et il existe très peu d’outils pour travailler sur ces organismes.
En ce qui concerne les phages de taille intermédiaire, je pense qu’ils pourraient être utilisés comme outils biotechnologiques, pas nécessairement à des fins cliniques, mais simplement pour résoudre certains problèmes liés à la manipulation et à l’assemblage de l’ADN à cette taille. Nous pourrions les utiliser pour faciliter le déplacement de l’ADN en biologie moléculaire et sa manipulation en dehors des cellules.
Aussi, plus le phage est grand, plus il y a de place pour ajouter les composants souhaités dans le génome, pour trouver les éléments à supprimer, afin de libérer plus d’espace pour ajouter les charges génétiques que vous souhaitez délivrer. La taille physique plus importante vous donne plus d’espace pour faire des choses, comme conjuguer un antibiotique au phage, ce qui pourrait permettre aux phages de transporter un antibiotique vers ce que vous voulez tuer.
Enfin, presque toutes les enzymes les plus utilisées en biologie moléculaire proviennent d’interactions entre les phages et leurs hôtes, soit des virus eux-mêmes, soit des mécanismes de défense bactériens, qu’il s’agisse des enzymes de restriction ou des polymérases que nous utilisons pour fabriquer des vaccins à ARNm. Toutes ces découvertes sont issues de la compréhension de la biologie des phages et de la manière dont les cellules hôtes réagissent à l’infection par les phages. Il est donc difficile de dire ce que nous découvrirons grâce à ces outils.
Paul Turner: Cette méthode pourrait nous aider à mieux comprendre les phages et, par exemple, à trouver des phages capables de rendre les bactéries plus sensibles aux antibiotiques. La synergie entre les phages et les antibiotiques pourrait être merveilleusement transformatrice, mais, franchement, nous ne comprenons pas comment elle fonctionne sur le plan mécanique. Nous avons besoin de meilleurs outils pour y parvenir, et cela nous aiderait. Si nous trouvons ou concevons des phages qui agissent en meilleure synergie avec les antibiotiques, cela permettra de prolonger l’utilité de notre pipeline d’antibiotiques chimiques existant, repoussant ainsi les scénarios les plus pessimistes de la crise de la résistance aux antibiotiques.
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