Africa-Press – Togo. Où finit la banale diversité génétique entre les individus et où commence la pathologie? L’albinisme, le plus souvent caractérisé par une peau, des cheveux et des yeux extrêmement clairs, donne l’illusion d’une condition que la génétique pourrait facilement distinguer d’une personne saine. Pourtant, une de ses formes les plus fréquentes, due à la dysfonction de la protéine OCA2, s’avère représenter l’extrémité de la gamme de pigmentation caractéristique de nos populations. Plus le taux d’OCA2 fonctionnelle diminue, plus la pigmentation s’éclaircit… Jusqu’à passer un seuil dit de pathogénicité correspondant à l’albinisme, concluent de nouveaux travaux menés au sein d’une unité Inserm bordelaise en interaction avec le service de génétique médicale du CHU de Bordeaux.
L’albinisme, une maladie de la vision
« Le gène OCA2 a initialement été appelé BEY pour ‘blue eyes’ car il a été découvert au travers d’un de ses variants lié aux yeux bleus. La détection de ce variant fait d’ailleurs partie de l’arsenal développé par certains pays pour réaliser des portraits-robots génétiques en criminalistique », raconte à Sciences et Avenir la généticienne Sophie Javerzat, qui a dirigé ces nouveaux travaux parus dans la revue PLOS Genetics. De fait, la protéine OCA2 est un régulateur de pH nécessaire à la production de pigment (mélanine) dans les mélanosomes. Ces petites usines spécifiques des cellules pigmentaires orchestrent la couleur de notre peau, de nos cheveux, mais aussi de nos yeux. « Mais l’albinisme n’est pas systématiquement repéré par une pigmentation claire, d’ailleurs certains patients ont des cheveux châtains ou des yeux marrons. Par contre les patients montrent tous une déficience visuelle caractéristique et plus ou moins marquée liée à un défaut de pigmentation de leur rétine. Cela fait de l’albinisme l’une des causes les plus fréquentes de cécité congénitale », explique Sophie Javerzat.
Grâce aux données de plus de 3.000 patients recensés au CHU de Bordeaux et avec le soutien de l’association de patients Genespoir, les chercheurs identifient plusieurs variants rares d’OCA2, c’est-à-dire des versions dont le code génétique est modifié par rapport à sa séquence standard. Problème: les médecins ne sachant pas comment ces variants causeraient la pathologie, les personnes qui les portent restent en attente de diagnostic.
Un bout de séquence en moins
La réponse se trouve pour certains dans le processus permettant la synthèse de la protéine OCA2 à partir du gène du même nom. L’une des étapes, nommée épissage, consiste dans le tri des morceaux de séquence qui codent pour les acides aminés (les « briques ») composant la protéine elle-même et les séquences régulatrices qui les séparent. Ces dernières, appelées introns, sont excisées lors du processus, tandis que les exons, portant les séquences codantes, sont conservés et traduits en protéines. Mais voilà, sur les 24 exons que compte le gène OCA2, le numéro 10 était susceptible de partir avec l’eau du bain. « Ces variants provoquent un saut trop fréquent de l’exon 10, sans lequel la protéine n’est pas fonctionnelle », explique Elina Mercier, première autrice de la publication. Plus ce « saut » de l’exon 10 est fréquent, moins il y a d’OCA2 fonctionnelle, et moins il y a production de pigments.
Un continuum de la peau foncée à la peau claire, jusqu’à l’albinisme
Mais, surprise, ces découvertes ne concernent pas que l’albinisme. « Tout le monde et même certains primates et autres mammifères présentent un niveau faible mais existant de saut de l’exon 10 », révèle Sophie Javerzat. Bien qu’elle ne fonctionne pas, cette OCA2 alternative est toujours transmise à bas bruit de génération en génération. Et plus il y en a, plus la peau a tendance à être claire. Cette plus ou moins grande vulnérabilité au saut de l’exon 10 a sans doute été sélectionnée au fil de l’évolution pour ajuster la synthèse de la vitamine D en fonction de l’ensoleillement, supposent les scientifiques.
Repéré auparavant chez les populations à peaux foncées, un variant fréquent d’OCA2 responsable d’une augmentation du niveau de saut d’exon 10 était jusqu’à présent passé inaperçu chez les individus à peaux claires, ses effets étant masqués par d’autres facteurs. « C’est un continuum: la proportion de ce saut d’exon 10 pourrait moduler finement la fabrication du pigment sur tout le spectre de la couleur de la peau. Et au-delà d’un certain seuil de niveau de saut, on développe un albinisme », résume Elina Mercier.
La question de la définition du seuil de pathogénicité reste ouverte
Se pose alors la question du seuil. A partir de quand peut-on conclure à un albinisme en se basant sur le niveau de saut de l’exon 10 d’OCA2? « C’est une bonne question », répond Sophie Javerzat. La réponse est d’autant plus complexe que ce seuil varie probablement d’une personne à une autre. « Si une des autres protéines impliquées dans la production de mélanine est particulièrement efficace chez vous, peut-être que ce seuil de pathogénicité sera plus élevé que pour une autre personne », illustre-t-elle. Par exemple, une personne originaire d’Asie du Sud-Est, dont le taux de saut d’exon 10 est à la base souvent moins élevé qu’en Europe, aura plus de marge avant de passer le seuil pathologique. « Dans le contexte du diagnostic, tout cela a une grande importance », ajoute Sophie Javerzat. « Depuis nos travaux plusieurs cas ont d’ailleurs été élucidés ! »
Au-delà du cas singulier de l’albinisme, ces nouveaux travaux proposent une réflexion sur la conception encore trop binaire des maladies génétiques rares. « C’est un changement de paradigme, qui fait également sortir du concept manichéen selon lequel quand le gène marche on est sain et quand il ne marche pas on est malade », raisonne Sophie Javerzat. « Au niveau moléculaire rien n’est si simple, jamais ! »
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