Africa-Press – Côte d’Ivoire. Sommes-nous dans un tournant au sujet de la maladie d’Alzheimer? De nouveaux médicaments, de nouveaux tests de dépistage, des candidats vaccins (c’est le dossier de couverture du nouveau numéro de Sciences et Avenir)… La lutte contre cette maladie neurodégénérative et d’autres démences semble être entrée dans une nouvelle dynamique. En particulier parce qu’on comprend de mieux en mieux les mécanismes impliqués, tels que les dysfonctionnements énergétiques. Des anomalies dans la génération d’énergie au niveau des mitochondries, qui fournissent l’essentiel de l’énergie utilisée par les cellules, sont observées depuis longtemps dans la maladie d’Alzheimer. Au point que cette capacité de production énergétique soit désormais considérée comme un bon indicateur du risque de la développer. Une nouvelle étude, publiée le 11 août 2025 dans Nature Neurosciences, suggère même que ces défauts mitochondriaux seraient une des causes à l’origine de la maladie. Sciences et Avenir a interrogé un des directeurs de l’étude, Etienne Hébert Chatelain, professeur de signalisation mitochondriale à l’Université de Moncton au Canada.
« Le fait de réparer ces problèmes mitochondriaux pouvait-il corriger des défauts de mémoire? »
Sciences et Avenir: Quelle était l’hypothèse de départ de votre étude?
Etienne Hébert Chatelain: Cela fait des dizaines d’années qu’on remarque des dysfonctionnements des mitochondries à la fois dans les modèles in vitro, chez l’animal, que dans des échantillons de tissus post-mortem de patients atteints d’Alzheimer. Dans le domaine de la recherche mitochondriale, une hypothèse s’était donc imposée: les mitochondries pourraient être à l’origine de maladies neurodégénératives. Autrement dit, les défauts constatés ne seraient pas de simples conséquences de la maladie, mais une de ses causes. La question était de le prouver, de montrer que le fait de réparer ces problèmes mitochondriaux pouvait corriger les défauts de mémoire caractéristiques de cette maladie et autres démences.
Et comment peut-on réparer ces problèmes mitochondriaux?
Nous nous sommes focalisés dans les protéines G, de petits relais de signalisation à l’intérieur des cellules. Ces messagers sont couplés à des récepteurs qui assurent la communication entre l’extérieur et l’intérieur de la cellule. Ces récepteurs s’activent quand ils entrent en contact avec certaines protéines, ce qui entraîne le relargage de ces protéines G à l’intérieur de la cellule, activant des cascades de signalisation. Ces protéines G peuvent interagir avec différents éléments dans la cellule selon le besoin, en fonction du message initial. Nous avons découvert que certaines d’entre elles sont aussi présentes dans la mitochondrie, où elles peuvent soit inhiber son activité, soit au contraire la stimuler.
« La mitochondrie est impliquée dans les maladies métaboliques, le cancer, les atteintes rénales ou hépatiques… »
Vous avez donc réussi à utiliser ces protéines G pour stimuler les mitochondries?
C’est exact. Pour cela, nous avons modifié l’un de ces récepteurs afin qu’il s’ancre à la surface des mitochondries. Nous avons choisi un récepteur déjà modifié, de manière à être couplé uinquement à un type spécifique de protéine G, connue pour stimuler l’activité mitochondriale. Ce récepteur ne s’active qu’au contact d’une petite molécule dont on sait qu’elle n’a aucun autre effet dans la cellule. Grâce à ce système, nous pouvons contrôler l’activation des protéines G directement à l’intérieur des mitochondries, et donc stimuler à volonté la phosphorylation oxydative – c’est-à-dire la capacité des mitochondries de consommer de l’oxygène pour produire de l’ATP, donc de l’énergie. Cet outil permet d’activer les mitochondries de façon ciblée et ponctuelle.
Et que se passe-t-il lorsque l’on active les mitochondries?
Nous avons testé cela sur des modèles animaux de démence et de maladie d’Alzheimer. Nous avons observé une nette amélioration de leur mémoire, ce qui montre que les dysfonctionnements mitochondriaux corrigés jouent un rôle direct dans ces troubles. Cela permet d’établir un lien de causalité: les défauts mitochondriaux sont au moins en partie responsables des défauts cognitifs dans la démence.
Maintenant que vous avez montré ce lien de causalité, quelle est la prochaine étape?
Cet outil nous permet de mieux comprendre ce qui se passe au début de la pathologie, pour en décrypter les mécanismes. Désormais, nous voulons étudier l’ensemble de la voie de signalisation activée après la libération des protéines G dans la mitochondrie, afin d’identifier les étapes clés qui peuvent être corrigées par cette activation. L’objectif est ensuite de trouver des molécules qui pourraient bloquer ces processus sans passer par le récepteur modifié, puisque celui-ci ne pourra pas être utiliser chez l’humain. Cela ouvre la voie à d’autres stratégies thérapeutiques potentielles contre la maladie.
Des défauts mitochondriaux sont aussi observés dans d’autres maladies. Cet outil pourrait-il être utilisé dans ces contextes?
En effet, la mitochondrie est impliquée dans les maladies métaboliques, le cancer, les atteintes rénales ou hépatiques… Tous les organes à forte demande énergétique dépendent du bon fonctionnement des mitochondries. Cet outil pourrait donc s’appliquer à un large éventail de pathologies, à la fois pour mieux comprendre leurs mécanismes et pour ouvrir la voie à de nouveaux traitements potentiels.
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